La historia se desarrolla a lo largo del río Misisipi, el cual recorren Huck y el esclavo prófugo Jim, huyendo del pasado que han sufrido con el propósito de llegar a Ohio. Detalles idiosincráticos de la sociedad sureña como el racismo y la superstición de los esclavos, así como la amistad son algunos de los temas centrales de la novela. Esta obra supone para Mark Twain un punto y aparte respecto de sus obras anteriores. Aquí comienza una mirada pesimista sobre la humanidad que lejos de diluirse se acrecienta en siguientes creaciones como El forastero misterioso.